Innenwelt

Gesteigerte Resistenz

09.02.2016

2014 kamen mit Bedaquilin und Delamanid erstmals seit Jahrzehnten zwei neue Medikamente gegen Tuberkulose (TB) auf den Markt. Keine zwei Jahre danach haben jetzt zwei Forschergruppen – eine davon unter der Leitung des Forschungszentrums Borstel – Leibniz-Zentrum für Medizin und Biowissenschaften – einen extensiv-resistenten Stamm des Tuberkulose-Bakteriums entdeckt, gegen den beide neuen Wirkstoffe nicht helfen. Fragen dazu an den Tuberkulose-Forscher Christoph Lange.

Leibniz: Mehr als 40 Jahre gab es keine neuen Tuberkulose-Medikamente, dann kamen 2014 nach mehr als zehn Jahren Entwicklung zwei neue Medikamente auf den Markt. Und jetzt gibt es einen TB-Stamm, der gegen beide resistent ist. Ist das lang ersehnte neue Schwert im Kampf gegen die Lungenkrankheit schon wieder stumpf?

Christoph Lange: Nein, so dramatisch ist die Lage nicht. Die Weltgesundheitsorganisation zählt jährlich weltweit mehr als neun Millionen TB-Erkrankungen. Bisher hat es nur einen einzigen Patienten gegeben, bei dem die Doppel-Resistenz gegen die beiden neuen Wirkstoffe entdeckt wurde. Es ist nicht bekannt, dass dieser Patient, der an der Erkrankung gestorben ist, jemanden angesteckt hat.

Also Entwarnung?

Nur bedingt. Dieser Bakterienstamm mit Resistenzen gegenüber zahlreichen Antibiotika, die in der Therapie der TB verwendet werden, inklusive der beiden neuen Medikamente Bedaquilin und Delamanid, hat sich nicht weiter ausgebreitet. Dennoch ist es wahrscheinlich, dass in der Zukunft wieder neue extensiv-resistente Stämme der TB-Bakterien auftreten, gegen die auch diese beiden Medikamente nicht mehr wirksam sein werden.

»Kleine zufällige Veränderungen der Erbsubstanz können dazu führen, dass ein Wirkstoff nicht mehr greift.«

Was genau bedeutet extensiv-resistent?

Dabei handelt es sich um eine Steigerung gegenüber multiresistenter Tuberkulose, bei der die Bakterien gegen die zwei besten Medikamente Rifampicin und Isoniazid resistent sind. Bei einer extensiv-resistenten Tuberkulose kommt noch eine Resistenz der Bakterien gegen zwei weitere Klassen von Antibiotika, den sognannten Fluorochinolonen und Aminoglykosiden/Polypeptiden hinzu.

Und die entstehen trotz der Anstrengungen gegen Resistenzentwicklungen? Wie kommt das?

Dass bei Mikroorganismen Antibiotikaresistenzen entstehen, ist ganz natürlich. Das passiert zum Beispiel über Veränderungen im genetischen Code bei der Zellteilung von Bakterien. Kleine zufällige Veränderungen der Erbsubstanz können dazu führen, dass ein Wirkstoff nicht mehr greift. Diese Bakterien haben in Anwesenheit der Antibiotika, welche die sensiblen Stämme im Wachstum hemmen, einen Selektionsvorteil. Bei der TB geschieht das sehr langsam. TB-Bakterien teilen sich nur einmal am Tag. Im Vergleich dazu passiert das beim Darmbakterium Escherichia coli alle 20 Minuten. Durch die Trägheit der TB-Bakterien hat die Entwicklung von Antibiotika-resistenten Stämmen und die globale Ausbreitung dieser Stämme lange gedauert. Da die Tuberkulose über mehr als vier Jahrzehnte mit den immer gleichen Medikamenten behandelt wurde, haben sich schließlich auch Antibiotika-resistente Bakterien über die Mechanismen der Variation und Selektion entwickeln und verbreiten können. In Anwesenheit neuer Medikamente werden auch Bakterien selektiert, die gegen diese und andere neue Medikamente eine natürliche Resistenz besitzen.

Sind die neuen Medikamente nun Wunderwaffen oder Rohrkrepierer?

Wie gesagt, es gab bisher weltweit überhaupt nur bei einem Patienten den Nachweis dieses Stamms, der auch gegen beide neuen Medikamente resistent geworden ist. Die Wirkstoffe werden bislang nur bei ganz wenigen Patienten eingesetzt, bei denen die gängigen Therapien nicht anschlagen. In den vergangenen zwei Jahren haben wir in Borstel etwa 30 Patienten mit diesen neuen TB-Medikamenten behandelt und verfügen damit über die größte Erfahrung in Deutschland. Resistenzen gegen die neuen Medikamente sind bei uns nicht aufgetreten. Die Fallzahl ist noch zu klein, um eine seriöse Aussage zu treffen, wie wirksam diese Medikamente sind. In Kombination mit anderen Medikamenten sehen wir zum Teil erstaunliche Behandlungserfolge. Das bestätigen auch die Kollegen aus Behandlungszentren in Frankreich und in Südafrika, die ebenfalls mehrere Patienten bereits mit den neuen Medikamenten behandelt haben. Ich glaube, dass die Wirksamkeit der beiden Medikamente noch auf Jahre hinaus gegeben sein wird.

»Wir möchten für jeden Patienten die Menge der Antibiotika individuell anpassen.«

Wenn aber neue Resistenzen nur eine Frage der Zeit sind, was tun Sie dagegen? Vor allem, wenn der nächste neue Wirkstoff erst wieder in 40 Jahren kommen sollte?

Die Konsequenz ist ganz klar, dass neue Medikamente allein keine Lösung sind. Wir brauchen einen Strategiewechsel im Kampf gegen die TB weg von der Einheitstherapie hin zu einer individualisierten Behandlung für jeden einzelnen Patienten.

Wie soll die aussehen?

Bislang werden Patienten, die mit multiresistenten oder extensiv-resistenten Stämmen infiziert sind, mit einer Kombinationstherapie von täglich vier oder mehr Medikamenten behandelt. Die wirken aber nicht immer alle und selbst wenn, von Patient zu Patient unterschiedlich gut. In Borstel haben wir heute schon die technische Möglichkeit, innerhalb von wenigen Tagen die komplette Erbsubstanz der Bakterien zu testen. Die Materialkosten liegen bei weniger als 100 Euro. Daran können wir sehen, welche Medikamente überhaupt bei dem speziellen Stamm wirken und können so eine maßgeschneiderte Therapie von Anfang an einsetzen.

Wir haben aber noch einen anderen Hebel: Medikamente werden vom Stoffwechsel einzelner Patienten sehr unterschiedlich schnell abgebaut. Sinkt der Wirkstoffspiegel zu sehr ab, können weitere Resistenzen entstehen. Wir forschen daran, die Konzentrationen der einzelnen Wirkstoffe im Blut der Patienten zu messen und zu korrigieren. Weil dafür ein Tropfen Blut reicht, kann diese Methode auch in armen Ländern durchgeführt werden, wenn die Proben von dort an zentrale Diagnostik-Einrichtungen wie bei uns in Borstel geschickt werden. So möchten wir für jeden Patienten die Menge der Antibiotika, die notwendig ist, um die Bakterien abzutöten, individuell anpassen.

»Tuberkulose wird in Deutschland sicherlich eine seltene Erkrankung bleiben.«

Durch den Flüchtlingszustrom nach Europa haben viele Menschen Angst, dass vermehrt Infektionskrankheiten eingeschleppt werden. Droht uns eine neue TB-Welle?

Nein, sicher nicht. Diese Gefahr wird deutlich überschätzt. Trotz aller Belastungen haben wir in Deutschland ein sehr gutes funktionierendes öffentliches Gesundheitswesen. Nach dem Infektionsschutzgesetz werden alle Menschen, die in Asylbewerberunterkünften wohnen und über 15 Jahre alt sind (mit der Ausnahme schwangerer Frauen) mit einer Röntgenuntersuchung auf TB getestet. Gibt es da einen Anhalt, werden die Menschen weiter untersucht. Mit diesem Screening werden die allermeisten Personen mit einer aktiven Tuberkulose schon wenige Tage nach ihrer Ankunft erfasst und können mit einer Therapie beginnen. Dadurch wird auch die Infektionskette unterbrochen. Es ist dennoch plausibel anzunehmen, dass die Zahl der TB-Erkrankungen in Deutschland wieder leicht zunehmen wird. An eine Elimination ist aktuell nicht zu denken. Die TB wird in Deutschland aber sicherlich eine seltene Erkrankung bleiben. Das Risiko, ob ein Flüchtling infiziert ist, hängt sehr von der Häufigkeit der Erkrankung in seinem Herkunftsland ab. Syrien hat zum Beispiel eine geringe TB-Quote – niedriger als in Polen oder Portugal.

Wie sieht es in den anderen Herkunftsländern aus?

Problematisch ist die Situation vor allem in Afghanistan, Pakistan, Somalia und Eritrea; die Wahrscheinlichkeit, dass Menschen aus diesen Ländern eine Tuberkulose haben, ist größer. Allerdings kann Tuberkulose auch noch Jahre nach der Primärinfektion ausbrechen. Diese latenten Infektionen entdeckt man mit der Röntgenuntersuchung nicht. Hierfür müssten Menschen aus Hochinzidenzländern auch mit einem Hauttest oder einem Bluttest untersucht werden. Im Fall eines positiven Testergebnisses sollten sie eine präventive Antibiotikatherapie erhalten, um zu verhindern, dass die Erkrankung später noch ausbricht. Für Migranten aus den Hochinzidenzländern wäre dieses wahrscheinlich eine effektive Maßnahme.

Warum geschieht das nicht?

Für die Untersuchung von Migranten aus Hochinzidenzländern auf das Vorliegen einer latenten Infektion mit Tuberkulosebakterien und für eine präventive Therapie fehlen noch die Gesetzesgrundlagen. Es fehlen auch wissenschaftliche Untersuchungen, die aktuell dieses Vorgehen rechtfertigen.

Wie teuer ist die Behandlung bei Patienten mit extensiv-resistenter Tuberkulose?

Die Therapie eines Patienten mit einer extensiv-resistenten Tuberkulose kostet allein für die Medikamente etwa 100.000 Euro pro Jahr. Wir haben in Deutschland jährlich weniger als 100 dieser Fälle. Fast ein Drittel der Patienten wird in Borstel behandelt. Unser Gesundheitssystem kann das noch abfedern. Alleine in der Ukraine waren es 2014 aber 13.000 Fälle. Die wenigsten können mit einer adäquaten Behandlung rechnen. Manche Menschen machen sich deshalb auf den Weg zu uns. Die meisten unserer Patienten mit einer multiresistenten oder extensiv-resistenten Tuberkulose kommen nicht aus Deutschland. Wir haben nicht nur eine Armuts-Migration, sondern auch eine Gesundheits-Migration, die wir ebenso nicht auf Dauer in Deutschland lösen können. Wir müssen durch Entwicklungshilfe und „Capacity building“ die Gesundheitssysteme vor Ort in die Lage versetzen, den Menschen zu helfen, damit sie nicht gezwungen sind, auf der Suche nach Heilung ihre Heimat zu verlassen. Mit Instituten wie unserem Leibniz-Zentrum in Borstel leistet Deutschland einen sehr wichtigen Beitrag, aber wir müssen noch mehr tun, um das Gefälle zu vermindern.

Zur Person

Christoph Lange ist Leiter der Klinischen Infektiologie der Medizinischen Klinik am Forschungszentrum Borstel – Leibniz-Zentrum für Medizin und Biowissenschaften und Professor für International Health/Infectious Diseases an der Universität Lübeck. Er ist Gastprofessor am Karolinska Institut in Schweden und an Universitäten in Moldawien und Namibia. Der Arzt und Wissenschaftler hat sich auf Tuberkulose-Forschung spezialisiert und wurde 2014 für seinen Kampf gegen die Ausbreitung hochgradig antibiotika-resistenter Erreger mit dem Wissenschaftspreis des Stifterverbandes für die Deutsche Wissenschaft „Gesellschaft braucht Wissenschaft“ ausgezeichnet.

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